I. Lento lugubre II. Vivace con spirito III. Pastorale, andante con moto IV. Allegro con fuoco
Bár Byron váltig állította, hogy 1817-ben még egyáltalán nem ismerte a Faustot, Manfrédjának hátterében az irodalomtörténészek egybehangzóan Goethe művének ihletését sejtik. Amiben Byron drámai költeménye mégis nagyon különbözik Goethe művétől, az a jellegzetesen byroni világfájdalom, (Szerb Antal szavaival) "fájdalom azért, hogy a világ csak olyan, mint amilyen, nem szebb, nem jobb, nem alkalmazkodik jobban gyönyörű álmainkhoz. Egyben gőgös és kissé öntetszelgő visszavonulás az Én fellegvárába." Ez az életérzés a 19. század számos zeneszerzőjéhez is közel állt: Schumann nyitányt komponált a Manfrédhoz, Csajkoszkij pedig 1885-ben – Balakirev ösztönzésére – programszimfóniaként dolgozta fel Byron művét. A költemény cselekménye szerint Manfréd, akit egy a homályos múltba vesző, súlyos bűn terhe nyom, Svájcba érkezik. Előbb az Alpok tündéreit keresi fel, de tőlük nem számíthat segítségre. Ekkor Ariman földalatti birodalmába látogat, ahol kérésére megidézik az imádott nő, Astarte szellemét, akit ő sodort a pusztulásba. Manfréd tőle reméli a megváltást, de hogy elnyeri-e végül halálával a feloldozást, megválaszolatlan kérdés marad. E külső történésekben nem túlságosan gazdag cselekményt Csajkovszkij a hagyományos, négytételes szimfónia-keretbe illesztette. Az első tétel kezdete mintha Manfréd jellemének két legfontosabb vonását, az önmagával való reménytelen vívódást, illetve (a vonósok témájában) a bűn elkövetése előtt a hősben élt, de mára elenyészett harci kedvet állítaná szembe egymással. A később felhangzó h-moll Andante valószínűleg Astarte portréja. A második tétel nyilvánvalóan scherzo, melyben – Csajkovszkij szavai szerint – "az alpesi tündér megjelenik Manfréd előtt egy szivárvány alatt". A scherzót ártatlan 6/8-ban ringatózó lassú követi ("Pastorale. A hegylakók egyszerű, szabad és békés élete"); s végül a fináléban "Manfréd megjelenik Ariman földalatti palotájában. A bacchanália során feltűnik Astarte árnya, aki földi szenvedéseinek végét jövendöli meg. Manfréd halála." A hős és a pokol hatalmainak küzdelmét itt fúga festi (a tétel elején megszólalt fanfár témájára), s a mű utolsó ütemei mintha meghoznák a Byronnál kimondatlanul maradt megváltást: Manfréd és Astarte első tételbeli témái immár megbékülten kapcsolódnak össze.